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结核病防治:谈谈药物性肝损伤
发布日期:2020-03-30
    今年,我国在世界防治结核病日提出的宣传主题是“携手抗疫防痨、守护健康呼吸”,提醒我们在当前新冠肺炎疫情防控取得重要进展的时刻,同时要关注结核病的防治工作。目前,我国药物性肝损伤的年发病率约达到23.8/10万,远超西方国家,其中抗结核药物性肝损伤是常见原因之一,已经成为抗结核治疗过程中最为多见、危害最大的药物不良反应。今天,小编带大家认识一下药物性肝损伤,谈谈其易感人群以及抗结核药物引起的肝损伤该如何处理。


1、什么是药物性肝损伤?

    药物性肝损伤(drug-induced liver injury,DILI)通常是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药(TCM)、天然药(NM)、保健品(HP)、膳食补充剂(DS)及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤,是目前最常见和最严重的药物不良反应之一,重者可致急性肝衰竭甚至死亡。我国目前报道的DILI发病率主要来自相关医疗机构的住院或门诊患者,其中急性DILI约占急性肝损伤住院比例的20%。


2、药物性肝损伤的临床分型和表现如何?

    药物性肝损伤基于发病机制可分为固有型(InDILI)和特异质型(IDILI)。基于病程可分为急性DILI和慢性DILI,在临床上,急性DILI占绝大多数,其中6%-20%可发展为慢性。基于受损靶细胞类型,DILI又分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型和肝血管损伤型。不同药物可导致相同类型肝损伤,同一种药物也可导致不同类型的肝损伤。

    药物性肝损伤可表现为无症状性肝脏生化指标升高;也可出现肝炎样、肝纤维化、肝硬化等,严重者可致肝衰竭,甚至危及生命。


3、哪些人群更易发生药物性肝损伤呢?

    除遗传学因素外,以下人群可能是药物性肝损伤的易感人群:

    高龄患者:高龄可能是DILI的重要易感因素,也有研究表明这可能与高龄患者处方量增加有关。

    女性患者:女性可能对某些药物如米诺环素、甲基多巴表现出更高的易感性。

    妊娠期患者:孕妇对某些药物如甲基多巴、丙硫氧嘧啶、抗生素及抗逆转录病毒药物有易感性。

    有基础疾病的患者:有研究显示,慢性肝病基础的患者一旦发生DILI,出现肝功能衰竭或者甚至死亡的风险更高;自身免疫性肝病也可能增加患者对DILI的易感性;其他如艾滋病、糖尿病、肿瘤及心脏病也是DILI可能的易感因素。

    服用多种药物患者:药物的相互作用是增加DILI风险的不容忽视的因素,如抗结核药与其他有肝损害的药物合用,DILI的发生率增加。

    饮酒患者:服药期间饮酒可能增加某些药物如度洛西汀、对乙酰氨基酚、甲氨蝶呤及异烟肼等引起DILI的风险。


4、引起药物性肝损伤的常见药物有哪些?

    目前全球上市的药物中,已知的有1100种以上具有潜在肝毒性,常见药物包括非甾体类抗炎药(如对乙酰氨基酚)、抗感染药物(如克林霉素、抗结核药物等)、抗肿瘤药物(如环磷酰胺)、中枢神经系统用药(如卡马西平)、心血管系统用药(如阿托伐他汀、卡托普利)、代谢性疾病用药(如甲巯咪唑)、激素类药物(如己烯雌酚),以及某些生物制剂英利昔单抗和TCM-NM-HP-DS维生素等。

    抗结核药物中,异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、丙硫异烟胺、对氨基水杨酸、利福布汀和利福喷丁等发生DILI的频率较高,乙胺丁醇、贝达喹啉、德拉马尼等发生DILI的频率较低,氨基糖苷类、卷曲霉素、环丝氨酸和利奈唑胺等发生频率极低。


5、抗结核药物性肝损伤应该如何处理呢?

    抗结核药物性肝损伤多发生在用药后1周至3个月内,高峰期出现在1-2周或2个月左右,临床上几种表现常可同时存在且呈动态变化。抗结核治疗过程中一旦出现肝功能损伤,首要措施是及时停用导致肝损伤的可疑药物,为保障抗结核治疗的效果,对固有型DILl可酌情减少药物剂量。治疗前应综合评估患者的结核病病情、肝损伤程度、相关危险因素及全身状况等。对于抗结核药物所致DILI,推荐:  

    丙氨酸氨基转移酶(ALT)<3倍正常值上限(ULN),无明显症状及黄疸者,可在密切观察下保肝治疗,并酌情停用肝损伤发生频率高的抗结核药物。

    ALT≥3倍ULN,或总胆红素≥2倍ULN,应停用肝损伤相关的抗结核药物,保肝治疗,密切观察。

    ALT≥5倍ULN,或ALT≥3倍ULN伴有黄疸、恶心、呕吐、乏力等症状,或总胆红素≥3倍ULN,应立即停用所有与肝损伤相关的抗结核药物,监测凝血酶原活动度变化,积极保肝治疗,严重肝损伤患者应采取综合治疗措施,有肝功能衰竭表现时应积极采取抢救措施。

    目前常见的保肝药物具有改善肝脏功能、促进肝细胞再生、增强肝脏解毒功能等作用,可根据患者的临床表现和分型选择适当的药物治疗。具体药物分类见表1。


【药师提醒】

    目前中国HepaTox和美国LiverTox 网站均记录了常见药物的肝损伤信息,为具有潜在肝毒性的药物及评估其风险和收益提供了重要依据。

    DILI是抗结核治疗过程中最为多见的药物不良反应,应严格按照病情需要和药品说明书用药,监测肝功能;

    用药前明确危险因素,有利于预防和早期发现DILI;对于有高危因素的患者需谨慎选用抗结核药物,尽量少用或慎用肝损伤发生频率较高的抗结核药物,并给予预防性保肝治疗;

    肝功能不全患者应尽量减少肝毒性药物的联用,并根据肝功能情况调整给药剂量;

    药物相互作用也可能加重药物性肝损伤,联合用药时需注意监测或调整给药方案;

    引起肝损伤的原因有很多,发生肝损伤后,需及时进行因果关系评估,停用可疑药物,并采取正确的处理措施纠正肝功能异常。


参考文献

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通讯员  青霞  龚咏晴  胡益杏  刘欣